结果
（续上期）
表3.其它药物无刺激性皮肤试验浓度的选择
注：a测试禁忌：肝素钠、低分子肝素、达肝素和依诺肝素；b安全性：达那肝素和磺达肝癸；c吡唑啉酮：安乃近、对乙酰氨基酚、异丙安替比林、氨基比林、安替比林和保泰松；d昔布类：塞来昔布，依托考昔和伐地考昔；e阿司匹林、布洛芬、萘普生、消炎痛、双氯芬酸，吲哚美辛、美洛昔康、甲芬那酸和尼美舒利；f对于兰索拉唑和雷贝拉唑，无静脉制剂，SPT采用药粉，IDT无法进行；g如果有严重反应史，测试前用1%的浓度；NA未应用或未记录测试浓度。
围手术期药物
围手术期药物皮试推荐浓度如表2所示，也可能是最大的无刺激性的药物浓度，这些数据引自~年期间出版的文献。在法国麻醉学会的支持下，法国多个多中心研究已经更新了围手术期药物皮试推荐浓度，并且已得到欧洲药物过敏协作组（ENDA）的认可。然而，他们的皮肤试验标准不同，调整测试标准及规范测试标准（moderate/strong）需要多中心的进一步研究。
在健康的志愿者中进行围手术期药物皮试研究很少，并且其研究方法及诊断标准上均有所差异，从而使数据比较有一定的难度（high/strong）。对神经肌肉阻断剂的反应存在地理差异，部分原因可能是对福尔可定这种可增加致敏风险的药物暴露情况不同。
神经肌肉阻断剂可以诱导皮肤非特异性的组胺直接释放，从而使试验出现假阳性的概率增加，尤其是IDT出现假阳性的概率更大（high/strong）。在手术前，给此前未发生过敏反应的患者做皮肤试验可能得出假阳性的结果或结论，不建议在临床常规进行此类测试（high/strong）。
据报道，神经肌肉间的阻断剂的交叉反应高达60%~70%（moderate/strong）。建议同时测试可疑的药物及其他的神经肌肉阻断剂，以排除高度交叉反应的药物（high/strong），并找出一个交叉反应较小的药物作为替代（moderate/weak）。洗必泰的过敏试验是一些医疗机构围手术期不可或缺的检查，洗必泰无刺激推荐浓度（表3所示）已得到认可（high/strong）。
对围手术期药物不良反应的研究应在专科医生及麻醉师的密切合作下进行（moderate/strong），这种研究应该对患者暴露的所有的药物：抗生素、胶体、乳液、消毒剂（如洗必泰）、阿片类药物、专利蓝等进行SPT和/或IDT（high/strong）。
乳胶、洗必泰、青霉素、福尔可定和肌肉松弛剂的特异性IgE检测是很有效且广泛应用的试验，可做为对围手术期药物不良反应研究中的一部分。
由于围手术期反应几乎都是速发型超敏反应，因此对围手术期药物导致的NIHR不建议进行测试。
局部麻醉剂
由局麻药引起的速发型超敏反应很少见。未稀释的局麻药在SPT中显示无刺激性。据报道，90%~95%的患者和90%以上的健康者对未稀释的局麻药IDT呈现阴性反应。将局麻药稀释10倍进行IDT结果显示无刺激性。推荐用局麻药原液进行SPT，而用局麻药稀释10倍后所得的稀释液进行IDT（如表3所示）（high/strong）。肾上腺素等血管收缩剂可掩饰局部风团及反应程度，不要用含有这些药物的局麻药进行SPT及IDT（high/strong）。有报道局麻药中的赋型剂如亚硫酸氢盐可引起速发型超敏反应和迟发型超敏反应，但用亚硫酸氢盐进行皮肤试验并无诊断价值，如需诊断必须进行口服激发试验（moderate/strong）。
酯类局麻药之间存在交叉反应而酰胺类局麻药之间无交叉反应。在确认某种局麻药过敏后，要测试其他的局麻药有无过敏反应，以寻找替代用药，并且将替代药进行药物激发试验是有必要的。对局麻药诱发的NIHR，推荐用局麻药1/10的稀释液进行IDT及用原液进行斑贴试验（high/strong）。
肝素、肝素类似物及其他抗凝药
纯肝素无刺激性，可以用来做SPT（high/strong）。而用10倍稀释的肝素进行IDT则有刺激性。如果使用1/10的稀释肝素有反应，则建议用1/及1/0稀释液进一步进行测试，以排除刺激性反应（moderate/weak）。速发型皮内试验反应也可能是由硫酸软骨素引起，其原因可能由于肝素未完全纯化（low/weak）。
皮下注射肝素引起的NIHR主要表现为注射部位红斑或湿疹样斑块（high/strong），如果继续肝素治疗，将有发生泛发性湿疹的风险。
进行皮肤测试时，建议用一组不同的肝素和类肝素制剂，包括普通肝素、低分子肝素和肝素类似物（moderate/weak）。斑贴试验可以用未稀释的皮下注射或静脉注射型肝素或肝素类似物（high/strong）。推荐用肝素及肝素类似物1/10的稀释液进行IDT（表3）（moderate/strong）。浓度太低则降低IDT的敏感性（high/strong）。对肝素诱导的血小板减少症患者，禁忌对其做肝素皮肤测试。
有关维生素K拮抗剂皮肤测试的文献很少，不可能对此做出任何具体的建议。由于特异性低，IDT无法筛查对鱼精蛋白相关的严重过敏反应（low/weak）。
碘造影剂，钆螯合物和染料
检查碘造影剂超敏反应推荐使用皮肤测试（high/strong）。建议使用一组不同的碘造影剂以确定交叉反应和安全替代品（high/strong）。
SPT和斑贴试验要用未稀释的原液。对于IDT要用1/10的稀释液，因未经稀释的造影剂有刺激性（weak/high）。在迟发反应中，应同时进行斑贴试验和对IDT进行延迟判读，以增强试验的敏感性。对于NIHR，皮肤试验的确存在假阴性结果。
对于钆螯合物，我们无法推荐固定的测试浓度。对于SPT，钆原液无反应性（moderate/weak），而对于IDT，已报道钆原液可在健康者中出现假阳性反应，因此在IDT中要用1/10的稀释液。目前，尚无钆螯合物NIHR的报道。
使用蓝色染料进行皮肤测试的经验有限。已有使用未稀释的原液进行SPT（表3），使用1/10的漆蓝染料及1/的亚甲蓝染料进行IDT的研究（moderate/weak）。这些染料之间存在的交叉敏感性已有记录，因此我们建议测试其他染料。
有关荧光素的皮肤试验的文献很少。过敏诊断中一般用荧光素原液做SPT，并用1/10的稀释液做IDT。
抗惊厥药
抗癫痫药物可能并不诱发IgE介导的速发型过敏反应。对于NIHR，用浓度高达10%的纯抗癫痫药物做斑贴试验对皮肤无刺激性（表3）（moderate/strong）。在对抗惊厥药物出现严重过敏反应的病人中，斑贴试验有可能导致疾病发作。在这种情况下，斑贴试验的测试浓度应稀释至1%（moderate/strong）。抗癫痫药物的斑贴试验敏感性最高的是卡马西平和苯妥英钠，而敏感性最低的是苯巴比妥、拉莫三嗪（moderate/weak）。抗惊厥药物之间可能存在交叉反应，但这些反应很可能代表的是机体的爆发反应。斑贴试验的敏感性似乎不受所使用的载体如凡士林、生理盐水、水或乙醇的影响（moderate/weak）。
阿巴卡韦
在基因型为HLA-B*的患者中，用10%的阿巴卡韦斑贴试验显示其特异性为%，敏感性为79%。
化疗药物
除了铂盐，由化疗药物所引起的IgE介导的超敏反应尚未得到证实（moderate/strong）。
皮肤试验有助于诊断铂盐相关的速发型超敏反应（moderate/strong），而对于诊断其他化疗药物引起的超敏反应临床经验有限，并且测试结果常为阴性（low/weak）。
化疗药物一般刺激性较低。检测铂盐类药物致敏性，推荐用未稀释的原液（high/strong）。其他化疗药物，用其未稀释的原液做SPT很可能无刺激性，但考虑到其毒性问题，无法给出推荐意见。
对于大多数化疗药物，用其1/10的稀释液做IDT时无刺激性，可用于临床实践中（moderate/strong），而更高浓度则可能有刺激性（low/weak）。在NIHR中，斑贴试验结果常为阴性，因此不推荐在临床应用（low/weak）。
生物制剂
有关生物制剂的皮肤试验的文献很少。然而，对于TNF-α拮抗剂阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗和奥马珠单抗有皮肤非刺激性试验浓度的数据。
已发表的文献报道，皮肤试验中各种药物最高无刺激浓度：阿达木单抗（SPT50mg/ml，IDT5mg/ml）、依那西普（SPT25mg/ml，IDT5mg/ml）、英夫利昔单抗（10mg/ml）和奥马珠单抗（12.5μg/ml）。阿达木单抗可用原液进行斑贴试验，并推荐其用于NIHR的检测。
激素
糖皮质激素很少引起速发型超敏反应，并且很难对所有的糖皮质激素给出一个推荐意见。糖皮质激素可能与十二烷基磺酸钠等其他药物，或者聚乙二醇等赋形剂组成复方制剂。因此对糖皮质激素进行皮肤试验时必须包括附加的药物和赋形剂。已有用甲基强的松龙（SPT2mg/ml和20mg/ml，IDT0.2mg/ml和2mg/ml）与去炎松（SPT4mg/ml和40mg/ml，IDT0.4mg/ml和4mg/ml）进行皮肤试验的报道。
糖皮质激素引起的超敏反应主要是NIHR（high/strong）。糖皮质激素可抑制皮肤反应性，并可能出现在低的测试浓度及较晚的时间点显示较大的反应这种矛盾的结果（moderate/strong）。因此，如果测试的反应在4~7天后进一步进展，应让病人回访一次。关于测试剂量、载体、吸收时间及结果读取时间仅有部分研究结果（moderate/strong）。在标准的斑贴试验中，0.1mg/ml的布地奈德和可的松这两种类固醇得到了很好的研究和应用（high/strong）。不同的糖皮质激素之间存在交叉反应，在NIHR中，可能存在4个交叉反应组（high/strong）。在速发型反应中，也可能存在着糖皮质激素之间的交叉反应性。
多达28%的无过敏症状的胰岛素使用者对1/10胰岛素稀释液IDT呈现阳性反应。胰岛素皮肤试验阳性的临床意义应该通过药物激发试验再次确认（moderate/weak）。胰岛素添加剂如鱼精蛋白等也应进行测试。目前缺乏关于其他治疗性激素皮肤试验的文献，无法给出具体推荐意见（low/weak）。
血液制品包括免疫球蛋白
血液制品包括免疫球蛋白可诱导速发型超敏反应。这些反应是由于预先存在的抗人蛋白的IgG抗体和补体活化引起的，并且表现为溶血性贫血/休克（血型抗体，抗IgA），发热（细胞毒性抗体）。关于使用血清和免疫球蛋白的皮肤测试的数据有限，无法给出皮肤测试的价值和测试浓度的具体建议。
疫苗
疫苗不良反应可能是由于疫苗本身过敏、辅料（如明胶）、添加抗菌剂（新霉素）或由培养方法产生的蛋白质（来自卵黄囊的卵白蛋白存在于流感疫苗、单纯疱疹疫苗和黄热病疫苗中，但不存在于麻疹、腮腺炎、风疹或狂犬病疫苗中），可能表现为急性荨麻疹、血管性水肿和过敏反应。疫苗的其他组分如免疫剂、鸡蛋蛋白、明胶和其他潜在的过敏原亦可引起速发型超敏反应，但很罕见。
纯疫苗的SPT和1/稀释的IDT显示无刺激性，建议使用这些浓度（low/weak）。
当使用疫苗、辅料（如明胶、新霉素）后发生可疑过敏反应时，建议进行SPT和/或IDT。在对鸡蛋有严重过敏反应病史的个体中，当患者所需的疫苗是通过卵黄囊培养（例如流感，黄热病，单纯疱疹）获得的，应同时评估卵白蛋白过敏的风险（low/weak）。
已报道疫苗辅料诱导湿疹或持续性NIHR（氢氧化铝、硫柳汞、苯氧乙醇和甲醛）。迟发性荨麻疹、血管性水肿和非荨麻疹性皮疹的发病机制尚不清楚。
添加剂
已有对添加剂如聚山梨酯80，羧甲基纤维素和聚乙二醇/聚乙二醇过敏的报道。虽然不常见，但如果患者对含有相同添加剂的不同无关药物出现过敏反应时，应考虑添加剂超敏反应（high/strong）。在这种情况下，推荐活性药物以及添加剂的皮肤测试（moderate/strong）。
已报道在在SPT和IDT中，0.5~1.0mg/ml的聚山梨酯80和5~10mg/ml羧甲基纤维素是无刺激性的（weak/low）。在羧甲基纤维素诱发的NIHR中，1mg/ml羧甲基纤维素进行IDT，延迟判读结果呈现阳性，而在6个正常对照者中无刺激反应。
未稀释的PEG已经用于研究对聚乙二醇/PEG的速发型超敏反应，并且发现是无刺激性的。然而，甲基纤维素和聚乙二醇的IDT可能由于严重的全身反应而比较复杂。用未稀释的聚乙二醇/聚乙二醇0进行SPT已有研究报道。到目前为止，还无法为这些添加剂建议最佳的皮肤测试浓度。
质子泵抑制剂和H2抗组胺药
大多数报道的质子泵抑制剂和H2拮抗剂的反应是速发型超敏反应。然而，皮肤试验的特异性需要被确定（low/weak）。未稀释的和1/10的肠外质子泵抑制剂显示无刺激性（moderate/weak）。关于H2拮抗剂皮肤试验浓度（low/weak）的数据还不充分：1/稀释无刺激性，而不是1/10稀释的，尤其对尼扎替丁而言。目前还不能对这些药物提出具体建议（low/weak）。质子泵抑制剂以凡士林为基质配成10%~50％的药物浓度进行斑贴试验是无刺激性的（moderate/weak）。
抗高血压药物
抗高血压药物极少引起速发型过敏反应，钙通道阻滞剂和β受体阻断剂的皮肤试验在临床用处不大（moderate/weak）。大多数抗高血压药物（β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂）引起的过敏反应是NIHR，主要表现为皮疹（high/strong），有些病例斑贴试验结果为阳性。使用钙通道阻滞剂和β受体阻断剂的斑贴试验，1%~30%药物浓度（凡士林配制）显示无刺激性（moderate/weak）。对其他抗高血压药物（例如利尿剂、α受体阻断剂、ACEI类和血管紧张素受体阻滞剂）的超敏反应的报道很少，无法做任何推荐（high/strong）。
讨论
皮肤试验具有在局部重现体内IgE介导的或T细胞介导的药物过敏反应的优势。结合临床病史，使用非刺激性药物浓度的皮肤测试可以确认或排除药物过敏的诊断。药物过敏的体外实验室检测可能还无法获得、或检测项目受限、或没有被很好的验证、或仍处于研究性质。药物激发试验比较耗时、有一定风险，且对于NIHR还未标准化。在本综述中，我们注意到关于皮肤药物试验浓度和测试方法的文献比较缺乏。但是，我们对推荐表1~3中列出的许多药物的测试浓度达成了共识（moderate/strong）。
对于许多药物，如果文献仅限于少数病例、病例报告、个人经验或缺如，则不提出皮肤试验的具体建议。对于一些药物，皮肤试验的价值并未得到充分证明（表4）。皮肤试验试剂的最佳载体及其稳定性数据仍然未知。药物反应可能是由于其代谢产物，使用药物代谢物的测试应该是进一步研究的领域。
表4.没有充分证明皮肤试验价值的药物
对于大多数药物，特别是对于β-内酰胺抗生素，皮肤试验（SPT、IDT、斑贴试验）对于诊断以严重过敏反应或荨麻疹为表现的速发型超敏反应的敏感性显著高于以皮疹为表现的NIHR（high/strong）。
SPT操作相对简单，并且对于大多数评价的药物显示了可接受的特异性，除了具有刺激性或可引起组胺释放特性的药物例如喹诺酮和阿片样物质之外（high/strong）。建议如有相应的检测条件，可首先进行药物特异性IgE检测，然后进行SPT，特别是在发生过严重全身反应的个体中，当SPT呈阴性时再进行IDT。已有高敏病人之前未做SPT，在做IDT时出现危及生命的严重过敏反应的报道。IDT具有较高的敏感性，但也有较高的诱发刺激反应和假阳性结果的风险。对于NIHR，斑贴试验的敏感性相当于或略低于延迟结果读取的IDT。当缺乏IDT所需的静脉注射剂型时，斑贴试验是一个特别有用的辅助测试方法。
当使用无刺激性的浓度时，药物过敏的皮肤试验通常表现为相对低的敏感性和高特异性（high/strong）。在本综述中，我们尽量推荐具有最高特异性（＞95％）的皮肤试验浓度，以得到较高的阳性预测值。但是，皮肤试验对大多数药物的敏感性较低。因此，皮肤试验阴性时，药物过敏不能被排除，可能还要考虑进行药物激发试验进行确认。在药物皮肤试验中，最好是皮肤试验浓度能达到更高的特异性，但这可能会以牺牲敏感性为代价（high）。
除了对皮肤试验浓度进行标准化以外，还需要在多个不同中心重复测试结果。欧洲不同中心的研究表明皮肤试验的表现及结果解读存在着明显的差异。ENDA开发了一个通用的皮肤试验方案，用于实施、读取和解释皮肤试验的结果，且已被几个中心采用。表1~4和本文中的推荐也是基于这个方法。为验证和进一步标准化ENDA/EAACI皮肤试验方案，欧洲正在进行多中心的研究，特别是药物IDT。这样的研究将使研究结果可以进行科学的比较和交流。对健康志愿者进行皮肤试验在确定无刺激性药物试验浓度和试验的敏感性和特异性方面是必不可少的。
总之，只有少数药物的皮肤试验浓度可能获得高至中等水平的证据质量和强（强度）推荐建议。对于大多数药物而言，患者及未暴露的对照组的皮肤试验浓度仍急需多中心的临床研究来确定。本文所推荐的药物皮肤试验浓度仍需要定期审查和标准化。在过敏专科，我们建议利用表1~3中列出的药物浓度以及本文在杂志网站上的附加表1S，测试所有的病史提示药物过敏阳性史的患者，以获取更多的相关经验。
原文献
BrockowK,GarveyLH,AbererW,etal.Skintestconcentrationsforsystemicallyadministereddrugs--anENDA/EAACIDrugAllergyInterestGrouppositionpaper.Allergy;68(6):-.
（本文译者系华中科技大学同医院过敏反应科主任、中华医学会变态反应学分会青年委员会副主委）
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