胶质瘤是由一种叫做神经胶质细胞的非神经细胞引起的原发性脑癌。在中枢神经系统中，有三种类型的胶质细胞：星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞。少突胶质细胞负责髓鞘形成，而小胶质细胞则来自造血干细胞，吞噬中枢神经系统中的微生物。星形胶质细胞是中枢神经系统中最丰富的胶质细胞类型，它能建立代谢稳态，并能在中枢神经系统受到病原体或损伤时转变为反应性表型。这种转变通常是一个高度调节的过程，其失调已被证明可以促进恶性肿瘤。
胶质瘤浸润性
虽然其他恶性肿瘤通过循环系统或淋巴系统转移到器官，但高等级胶质瘤细胞很少在脑外转移，而是在脑内的两种细胞外空间主动迁移：1)所有血管周围的血管周围空间；2)神经元和胶质细胞之间的空隙，构成脑实质和白质纤维束。为了侵入这些空间，胶质瘤细胞通常经历几个生物学变化，包括获得移动性、降解细胞外基质(ECM)的能力和干细胞表型。除了能够迁移外，胶质瘤细胞必须能够通过降解细胞外基质蛋白来穿过物理屏障ECM，以便创造入侵途径。
胶质瘤干细胞(GSC)被认为是GBM侵袭和复发的主要原因。癌症干细胞(CSCs)对治疗具有高度抗性，如果有CSC能够在治疗中存活，它们能够启动和维持新的肿瘤生长，导致肿瘤复发，因此这些细胞是治疗的重要目标。
Wnt信号通路
Wingless/Int1(Wnt)信号在成年期调控许多细胞过程，并在胚胎发生过程中起重要作用。已经鉴定了几种不同的细胞内信号传导途径，其可以被Wnt配体和Frizzled(Fz)激活，它们是七-跨膜细胞表面受体(图1)。
β-连环蛋白依赖性途径也称为经典Wnt途径。当该途径未被激活时，β-连环蛋白与其破坏复合物结合，该复合物由糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)、Axin和腺瘤性结肠息肉(APC)组成。GSK-3β使β-连环蛋白磷酸化，标志着蛋白酶体降解。当其中一个Wnt因子与Fz结合时，它诱导Fz与共同受体低密度脂蛋白相关蛋白5/6(LRP5/6)相互作用，形成一个复合物，使胞质支架蛋白紊乱(DS)，最终阻止GSK-3β标记β-连环蛋白降解。
Wnt通路的异常激活促进了许多癌症的癌症进展。在GBM中，几种β-连环蛋白依赖性途径的参与者已被证明对侵袭很重要。β-连环蛋白在胶质瘤中过表达，其体外敲低降低了GBM细胞的侵袭力。EGFR活化破坏了α-连环蛋白与β-连环蛋白的结合，从而允许β-连环蛋白的反式激活。另外，还发现c-MET在GBM中激活Wnt/β-连环蛋白途径。Wnt配体Wnt1和Wnt3a在源自III级神经胶质瘤和GBM的肿瘤中显著过表达。FRAT1在神经胶质瘤中显著增加，并且促进GBM细胞系中的侵袭，以及体内肿瘤生长。
据报道，参与β-连环蛋白非依赖性途径的参与者也会影响GBM的侵袭性。Wnt5a是高度过表达的胶质瘤细胞，其体外敲低抑制了基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的表达和GBM细胞的侵袭。抑制MMP-2也能抑制Wnt5a依赖的侵袭，表明Wnt5a通过MMP-2作用促进GBM侵袭。Wnt2在胶质瘤中也有过表达，其与siRNA的体外敲除降低了GBM细胞的侵袭性(图1)。
PI3K/Akt信号通路
影响β-连环蛋白降解和稳定之间平衡的另一途径是PI3K/Akt途径(图1)。该途径被生长因子和其他细胞外刺激激活，并调节许多生物过程，例如细胞代谢、生长和存活，包括几种受体酪氨酸激酶如EGFR。
在GBM中，Akt信号传导增加MMP-2和MMP-9活性，特别是在肿瘤和正常脑组织边界的细胞中，使这些肿瘤细胞具有侵入正常脑组织的蛋白水解能力。据报道，PTEN通过转录抑制MMP-2来抑制GBM的侵袭(图1)。据报道，砷化合物四氧化砷(TAO)通过抑制Akt在Ser位点的磷酸化以及下调MMP-2的表达和活性来降低GBM在体外的侵袭。
Hedgehog-GLI1信号通路
在胚胎发生过程中，Hedgehog信号通路是中枢神经系统重要发育事件的关键调节因子，当它不能正常发挥作用时，可能发生小脑畸形或独眼畸形。在成人中，该途径涉及正常组织和干细胞维持，在许多癌症(包括神经胶质瘤)中也经常上调，并且在肿瘤发生和肿瘤进展中起作用。
GLI1被鉴定为GBM中的扩增基因，但这种基因扩增在GBM中很少见。截短的GLI1(tGLI1)除了促进移植物的运动和侵袭外，还通过上调VEGF-A和肝素酶的表达，使GBM异种移植物的血管化程度高于GLI1。
microRNAs
一种miRNA可以调节许多基因的表达，并且根据其靶基因，miRNA可以充当肿瘤抑制因子或肿瘤启动子。许多细胞过程与miRNA调节有关，包括细胞分化、增殖、凋亡、代谢和干细胞维持。
miR-在中枢神经系统发育和正常细胞中高度表达。在GBM细胞系和人GBM组织标本中，其表达被发现明显下调。miR-表达也与胶质瘤等级呈负相关。一些研究表明，miR-是通过各种途径侵袭GBM的负调节因子。据报道，它靶向Lef1的mRNA，Lef1是由β-连环蛋白上调的转录因子。Lef1的抑制导致MMP-2，MMP-7和MMP-9活性的降低以及体外侵袭的抑制。miR-负调节GBM侵袭的另一种机制是靶向IKKβmRNA同时减少NF-κB的转录。这两种作用都会降低NF-κB的活性，NF-κB是一种在许多细胞过程中很重要的转录因子，并且与不同癌细胞的迁移和侵袭密切相关。NF-κB的靶基因包括MMP-9，因此miR-的抑制导致MMP-9水平和入侵的降低。此外，已经显示Bmi1(神经胶质瘤细胞中的干性调节剂)和GLI1的mRNA是miR-的靶标。
miR-和miR-是一种肿瘤抑制因子，在许多癌症中下调，包括GBM。miR-下调导致GBM中EZH2诱导的增殖、迁移和血管生成。miR-可以抑制GSCs的侵袭，以及细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡。
与正常脑组织相比，miR--5p和miR--3p这两种miRNA在GBM中均下调。据报道，miR--5p表达通过靶向MMP9减少细胞增殖和侵袭。miR--3p还通过靶向胰岛素样生长因子结合蛋白2(IGFBP2)的mRNA来降低GBM细胞的侵袭性。因此miR-基因的两种产物充当了抑制GBM侵袭的肿瘤抑制剂。
与前面提到的miRNA不同，miR-b充当癌基因而不是肿瘤抑制因子。它通常在GSC中过表达，其抑制作用可抑制原代间充质干细胞的增殖和侵袭。shRNA抑制miR-b通过抑制STAT3信号转导物PIAS3下调MMP-2和MMP-9，从而使GSCs对TMZ敏感。在治疗GBM时，值得考虑miRNA如miR-b。
Reference：
Mechanismsregulatinggliomainvasion.
PMID:
DOI:10.6/j.canlet..03.
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