聂双全四医院感染二科培医院抗生素研究所患者，男，23岁，学生因“发现颈部多发包块15年”于.11.18入院现病史：15年前，患者无明显诱因下出现双侧颈部多发包块，较大者约2*2cm大小，有触痛，无畏寒发热，无咳嗽咳痰，无头晕头痛，予“抗感染”治疗后颈部包块略有消退（具体治疗方案不详），后未定期随访。4年前患者自觉左侧颈部包块增多，于外院行手术活检，病理提示：上皮样肉芽肿病变，伴较多浆细胞、淋巴细胞及中性粒细胞浸润，，酸染色阳性；荧光染色找到大量抗酸杆菌，组织行非结核分枝杆菌PCR阳性，考虑NTM感染，遂予“阿米卡星+左氧氟沙星+利福平+克拉霉素”抗NTM治疗后包块未见明显缩小(具体用量及疗程不详)，后患者自行停药。1月前患者再度自觉颈部包块增多增大，.10.27患者于外院查颈部超声提示双侧颈部多发淋巴结肿大；腹部超声示脾中-重度肿大，腹膜后淋巴结肿大。遂于.11.18入住我科。患病以来，患者精神好，胃纳可，睡眠好，大小便正常，近1月体重下降5kg。既往史：出生于福建，长期居住在当地。否认乙肝病史，否认吸烟、酗酒、过敏史。1.体格检查：T37.2℃,P:次/分,BP/77mmHg，发育正常，体型消瘦，双侧颈部胸锁乳突肌前后可扪及数个约2x3cm肿大淋巴结，部分呈串珠状，活动度差，无触痛，双侧腋窝、双侧腹股沟可扪及数个约1x2cm肿大淋巴结，活动度尚可，无触痛，表面无窦道及红肿。双肺呼吸音稍粗，未闻及明显啰音，各心瓣膜区未及明显杂音，腹软无压痛，双下肢不肿。2.辅助检查及实验室检查：血常规：WBC4.65×/L；N%：79.8%；EOS%正常；C反应蛋白：77.9mg/L；血沉:30mm/h;降钙素原：0.22ng/ml；血培养（-），抗HIV（-），G试验（-），GM试验（-），血T-SPOT（-），血EBVDNA（-），血CMVDNA（-）；肾功能、电解质、pro-BNP、肿瘤标志物、ENA谱、ANCA、心磷脂抗体、补体、抗GBM、血/尿免疫固定电泳均未见异常；颈部+浅表淋巴结+腹部超声：脾脏回声不均匀伴肿大。双侧颈部、锁骨上、腋下、双侧腹股沟、后腹膜淋巴结肿大。肝、胆、胰、双肾、肾上腺、甲状腺、甲状旁腺、颌下腺、双侧腮腺未见明显异常；颈部、腹部CT：双侧多发淋巴结肿大，腹腔内、腹膜后、双侧腹股沟多枚肿大淋巴结，部分伴液化坏死，脾脏不均匀强化。颈部、腹部CT3.初步诊断：全身多发淋巴结肿大待查（非结核分枝杆菌感染？）4.鉴别诊断：坏死性淋巴结炎：各种原因病毒感染都可以引起坏死性淋巴结炎，患者查EBV、CMV病毒相关检查为阴性，必要时需要再度行活检行组织病理学及病原学检查明确诊断；肿瘤性疾病：患者头颈部淋巴结肿大需高度怀疑鼻咽癌等恶性肿瘤淋巴结转移或血液系统肿瘤如淋巴瘤的可能性，患者年龄较轻，既往外院行活检未见明显恶性肿瘤证据，但长期性抗感染治疗疗效欠佳，必要时需要再度行活检以排除恶性疾病可能性；非典型病原体感染：放线菌，奴卡菌，巴尔通体等非典型病原体感染亦可出现淋巴结肿大的表现，详细反复询问患者近期并无宠物抓伤史。.11.21乳胶凝集试验：阳性；滴度1:5；.11.22肺部CT：两肺散在慢性炎症，多发小结节。肺部CT.11.22PET-CT：全身淋巴结肿大，脾大，骨髓FDG代谢异常增高，结合病史，肿瘤性病变不能除外，建议必要时复检淋巴结活检病理；双肺结节，未见FDG代谢明显增高。.11.23骨穿+活检：骨髓象轻度增生，粒系比例增多且右移，部分伴退行性变。红系轻度增生，部分有轻度血红蛋白充盈不足，铁染色示有铁利用障碍表现，片上单核组织巨噬细胞较易见。根据患者病史及既往外院活检病理组织荧光PCR结果，考虑患者多发淋巴结肿大为NTM感染导致，根据我国流行病学数据，累及淋巴结和皮肤软组织的NTM感染多由鸟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌引起，鉴于既往治疗方案已覆盖鸟分枝杆菌（大环内酯类+利福霉素类+喹诺酮类+氨基糖苷类）但病情仍迁延不愈，需考虑脓肿分枝杆菌可能，入院后遂予亚胺培南1.0gq12h静滴+阿米卡星0.6gqd静滴+克拉霉素0.25gbid口服抗感染治疗，治疗近1周后患者颈部包块无明显缩小。鉴于治疗效果欠佳，需考虑其他可能：其他类型非结核分枝杆菌感染：NTM菌种共有余种，分为14个亚种，除了上述提及的鸟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌之外，还包括了海分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌等，不同类型的非结核分枝杆菌用药种类和疗程可以完全不同，必要时需完善淋巴结活检行病原学检查并行菌种鉴定明确具体感染类型；隐球菌感染：患者查乳胶凝集试验阳性，滴度为1:5，肺部影像学提示多发小结节，且病程符合慢性感染特征，需高度怀疑隐球菌感染可能，但一般隐球菌感染较少报道累及淋巴结者，必要时仍需完善淋巴结活检；结核感染：慢性淋巴结肿大，在我国仍需考虑结核分枝杆菌感染可能，本次入院后因参考外院活检及荧光PCR结果予主要针对NTM的抗感染治疗，但疗效欠佳，虽然患者T-spot检查阴性，仍不能排除结核感染可能。.11.24起在抗NTM治疗方案基础上加用氟康唑mgqd静滴抗隐球菌治疗，与患者及家属充分沟通后，排除禁忌后于.11.26请普外科协助下行左侧颈部淋巴结活检，送检病原学培养+组织病理+组织NGS检测。.11.28组织NGS回报：毕氏肠微孢子虫：序列数条；组织病原学培养（细菌+真菌+结核）：阴性；组织X-pert：阴性；这个结果让我们有些意外，因为与先前的预想完全不符合，遂当日起停用抗NTM治疗，保留氟康唑，查阅相关文献后加用甲硝唑0.5gq12h静滴抗原虫治疗并送外周血NGS。.12.2外周血NGS回报：毕氏肠微孢子虫：序列数条；继续抗原虫+抗隐球菌治疗；.12.5淋巴结活检病理回报：淋巴结结构紊乱，可见散在片状分布组织细胞浸润，符合窦组织细胞炎性反应性增生改变。我们联系病理科阅片医生并告知患者近年来反复感染及全身多处淋巴结肿大的情况，经过讨论后病理科考虑患者存在窦组织细胞增多症伴巨大淋巴结病,病因可能与免疫功能受损及某些病毒如HHV、CMV、EBV感染有关，建议继续深化完善检查，找出真正病因。鉴于患者长期反复病原菌感染（非结核分枝杆菌、隐球菌、毕氏肠微孢子虫等），且无中性粒细胞减少、HIV等免疫抑制性疾病，亦无长期使用糖皮质激素等免疫抑制因素，高度怀疑患者存在先天性免疫缺陷，与患者及家属充分沟通后抽外周血送全基因外显子检测以明确是否存在免疫相关基因缺陷，结果提示患者存在STAT3基因杂合突变（编码区第号核苷酸由胞嘧啶突变为胸腺嘧啶）。医院继续治疗，遂予带药出院，嘱门诊定期随访。.2.20电话随访，诉颈部多发淋巴结肿大较前明显缩小减少。出院诊断：窦组织细胞增多症伴巨大淋巴结病（STAT3基因致病性突变）肺隐球菌病毕氏肠微孢子虫病外周血全基因外显子检测结果本例患者为青年男性，以慢性颈部包块起病，炎症指标增高，根据外院既往活检病理及组织PCR结果经验性予抗NTM治疗效果不佳，后因乳胶凝集试验阳性及NGS测序结果，调整为抗隐球菌及抗寄生虫治疗。NGS技术的广泛推广应用弥补了传统病原学培养方法阳性率低，耗时长的劣势，为感染病患者的精准治疗提供了有效的参考帮助。患者入院后通过各项检测手段考虑同时合并有隐球菌感染及毕氏肠微孢子虫感染，加之数年前诊断的NTM感染，在没有明显的免疫抑制因素的前提下，患者反复的感染，多元论的表象背后，是否存在这“一元论”的推动因素？进一步完善免疫相关基因检测提示患者存在STAT3基因杂合突变，报告显示，患者的突变为致病性突变，可导致“反复感染综合征”，而这也能解释患者这十多年来的慢性病程。这个病例很有意思，各种检查手段都有阳性发现，而且哪个都没法除外，平时感染病的病原诊断是拼命要找出来，这个病人是一下子给出好几个，按照传统“一元论”的观点，如何下诊断？接下去就是治疗的麻烦，几种病原体都管起来需要很多种药物，到底哪个是本次疾病的责任病原体不好确定，治疗也只能都兼顾。但是，作为感染病学的医生，对这个病例需要了解的是，是什么造成了多种病原体的感染，有没有背景疾病，这个疾病是否可以控制。这不仅对解释患者的整个病程，对患者的预后也有巨大影响。好在随着技术进步，基因分析很快给我们揭开了谜团，给以后的治疗也带来帮助。免疫缺陷疾病从儿科开始认识，后来逐渐在成年人，甚至在老年人中被发现，对一些“体弱多病”的人多问几个为什么说不定就可以改变病人的一生。1.毕氏肠微孢子虫:毕氏肠微孢子虫是一种肠道原虫，该病原体主要侵染宿主小肠上皮细胞引起腹泻等临床症状，并且可通过食物和水源传播，引起人畜共患疾病。流行病学研究报道，城区患者可能与家养宠物猫、狗的粪便处理不当有关。该病的危险因素为HIV/AIDS患者、CD4细胞数降低、年轻、从事农业生产工作等。病原学检出多为粪便标本及小肠组织病检标本。实验室大多数研究中多采用基于ITS序列的PCR并结合测序的方法，对毕氏肠微孢子虫基因型进行鉴定。目前推荐的治疗方案为阿苯达唑mgbid口服3周，亦有部分病例报道使用甲硝唑治疗效果可。本例病人因无法获得阿苯达唑，故予甲硝唑启动抗原虫治疗。2.窦组织细胞增多症伴巨大淋巴结病：窦组织细胞增多症伴巨大淋巴结病（sinushistiocytosiswithmassivelymphadenopathy，SHML），又称Rosai-Dorfman综合征，好发于儿童及青少年，是一种少见的良性自限性疾病。病因不明，可能与EB病毒、疱疹病毒感染及机体细胞免疫损伤有关。临床表现为无痛性进行性浅表淋巴结肿大。主要累及颈部淋巴结，其次是腋窝及腹股沟淋巴结。淋巴结肿大的特点是无痛性、进行性肿大，常相互粘连融合成巨大肿块；病变可为局限性孤立存在，也可为多发性全身浅表淋巴结肿大，亦可累及深部淋巴结。约10%患者中可出现皮肤损害。皮损多形性，呈淡黄色斑疹，斑片，淡红褐色丘疹，斑块和结节，表面可糜烂和形成溃疡，大多皮损为多发性、泛发性，自觉症状缺如。对于本例患者，SHML属于“就事论事”的描述性病理诊断，他代表着宿主免疫功能的损害，我们无法断定患者全身多发淋巴结肿大具体是由哪一种或者哪几种病原体感染造成，严格意义上我们甚至也无法完全排除患者此次入院也合并NTM感染的可能性。但正是淋巴结活检病理的结果，使我们决心“打破砂锅问到底”，找出真正的幕后原因。3.STAT3基因缺陷概述：STAT3（SignalTransducerandActivatorofTranscription3），即信号转导和转录激活因子3，参与多种重要的细胞过程，尤其是B细胞分化与T细胞依赖性抗体生成。STAT3基因位于人类17号染色体q21.2，包括24个外显子，转录长度为bp，可结合多种靶基因的启动子。STAT3基因突变部位常发生于SH2结构域或DNA结合域，发生突变后，其表达、磷酸化和核转录被抑制，影响IL-6、IL-10及IL-21等细胞因子的信号转导，引发一系列的临床症状。目前